Родился 16 марта 1920 года в небольшом городке Сантарканджело неподалёку от Римини. С юных лет увлекался живописью, рисовал акварелью и тушью.
В начале августа 1944 года был задержан как антифашист и интернирован в лагерь для военнопленных в Германии. Чтобы поддержать сокамерников, начал рассказывать им истории и стихи. Вернулся в Италию в 1945 году. В 1946 году окончил педагогический университет, переехал в Рим и некоторое время работал школьным учителем.
В 1950 году получил литературную премию за поэзию на романьольском диалекте.
В этом же году женился на Паоле Гротти. В браке родились двое детей - Костанца и Андреа Гуэрра, ставший известным композитором.
С 1953 года Тонино Гуэрра пишет сценарии к фильмам, которые вошли в золотой фонд классики мирового кино. Он работал с режиссёрами Джузеппе Де Сантисом, Мауро Болоньини, Дамиано Дамиани, Марио Моничелли, братьями Тавиани. Писал сценарии для таких выдающихся кинорежиссёров, как Федерико Феллини, Микеланджело Антониони, Андрей Тарковский («Ностальгия» и документальный фильм о поиске натуры к нему «Время путешествия»), Франческо Рози и Тео Ангелопулос.
Дружил с Георгием Данелия, Юрием Любимовым, Александром Бруньковским, Беллой Ахмадулиной, Паолой Волковой, Валерием Плотниковым, Юрием Ростом, Рустамом Хамдамовым, Сергеем Параджановым.
По прозе Тонино Гуэрры Владимир Наумов снял фильмы «Белый праздник» и «Часы без стрелок».
Во второй половине 1970-х годов Антониони и Гуэрра обсуждали с Госкино СССР возможность съёмок полнометражного фильма-сказки «Бумажный змей» на территории одной из советских среднеазиатских республик, скорее всего в Узбекистане. Они приезжали для выбора натуры, однако в результате проект остался неосуществлённым.
Первым совместным проектом с известным российским мультипликатором Андреем Хржановским оказался «Лев с седой бородой», имевший невероятный успех. С Хржановским же сняли фильм по рисункам Федерико Феллини «Долгое путешествие» и «Колыбельная для Сверчка», посвящённый 200-летнему юбилею Пушкина.
13 сентября 1977 года женился на гражданке Советского Союза Элеоноре Яблочкиной (род. 1940). Свидетелями на свадьбе были Андрей Тарковский и Микеланджело Антониони.
Когда они познакомились, то Гуэрра подарил Элеоноре птичью клетку, которую заполнил записками с фразами по-итальянски: «Если у тебя есть гора снега, держи её в тени», «Сегодня мне хочется говорить тебе круглые слова», «Когда я смотрю на тебя мельком, я смотрю на тебя по-настоящему». Так Элеонора начала учить итальянский язык. Когда Т. Гуэрра с Лорой приезжал в Москву, его регулярно приглашали на Высшие курсы сценаристов и режиссёров для проведения мастер-классов.
В Сантарканджело-ди-Романья в честь своего друга Федерико Феллини он открыл ресторан La Sangiovesa, который украсил своими рисунками. На стенах городских домов поэт развешивал керамические таблички с философскими изречениями. Стихи Тонино Гуэрры переведены на русский.
Умер 21 марта 2012 года в возрасте 92 лет в родном городке Сантарканджело, похоронен в Пеннабилли. Урну с его прахом замуровали в самой высокой точке сада, в стене, которая осталась с древних времён и ограждала замок герцога Малатеста.
В память о Тонино Гуэрре российский режиссёр Яна Тумина поставила на Малой сцене Большого театра кукол спектакль «Polverone», или «Солнечная пыль», на основе новелл из «Семи тетрадей жизни» Гуэрры.